La activación de un gen puede restaurar el comportamiento

El autismo tiene diversas causas genéticas, la mayoría de los cuales son aún desconocidas. Alrededor del 1 por ciento de las personas con autismo carece de un gen llamado Shank3, que es fundamental para el desarrollo del cerebro. Sin este gen, los individuos desarrollan síntomas de autismo típicos como son conductas repetitivas y la evitación de las interacciones sociales.

En un estudio con ratones, los investigadores del MIT han demostrado que pueden revertir algunos de los síntomas conductuales haciendo que el gen se exprese más tarde en la vida, lo que permite que el cerebro funciones correctamente de nuevo.

foto-1Esto sugiere que incluso en el cerebro adulto tenemos profunda plasticidad, hasta cierto punto, según dice Guoping Feng, profesor del MIT de ciencias cerebrales y cognitivas. Hay cada vez más pruebas de que algunos de los defectos son, son reversibles, dando esperanza al posible desarrollo de un tratamiento para los pacientes autistas en el futuro.

La proteína Shank3 se encuentra en las sinapsis (las conexiones que permiten a las neuronas comunicarse entre sí). Como una proteína de andamiaje, Shank3 ayuda a organizar los cientos de otras proteínas que son necesarias para coordinar la respuesta de una neurona a las señales entrantes.

El estudio de casos raros de Shank3 defectuosa puede ayudar a los científicos a obtener información sobre los mecanismos neurobiológicos del autismo. La falta de Shank3 o un defecto en ella conducen a interrupciones sinápticas que pueden producir síntomas parecidos al autismo en ratones, incluyendo el comportamiento compulsivo, la evitación de la interacción social, y la ansiedad. También se ha demostrado que algunas sinapsis en estos ratones, especialmente en una parte del cerebro llamada el cuerpo estriado, tienen una densidad muy reducida de las espinas dendríticas (pequeños brotes en las superficies de las neuronas que ayudan con la transmisión de señales sinápticas).

En el nuevo estudio, Feng y colegas diseñaron genéticamente ratones para que su gen Shank3 se apagara durante el desarrollo embrionario, pero pudo volver a activarse mediante la adición de tamoxifeno a la dieta de los ratones.

Cuando los investigadores activaron el Shank3 en ratones adultos jóvenes (de dos a cuatro meses y medio después del nacimiento), fueron capaces de eliminar el comportamiento repetitivo de los ratones y su tendencia a evitar la interacción social. A nivel celular, el equipo encontró que la densidad de las espinas dendríticas se incrementó dramáticamente en el cuerpo estriado de los ratones tratados, lo que demuestra la plasticidad estructural en el cerebro adulto.

Sin embargo, la ansiedad de los ratones y algunos síntomas de coordinación motora no desaparecieron. Feng sospecha que estos comportamientos probablemente se basan en circuitos que se formaron de manera irreversible durante el desarrollo temprano.

Cuando los investigadores activaron el Shank3 en ratones jóvenes, sólo 20 días después del nacimiento, la ansiedad y la coordinación motora mejoró. Los investigadores están ahora trabajando en la definición de los períodos críticos para la formación de estos circuitos, que podrían ayudar a determinar el mejor momento para tratar de intervenir.

Algunos circuitos son más plástico que otros. Una vez que entendamos cuáles circuitos controlan cada comportamiento y entendamos qué es exactamente lo que cambió a nivel estructural, podremos estudiar lo que conduce a estos defectos permanentes, y cómo podemos evitar que sucedan.

Sin duda esto representa un importante avance en la comprensión del circuito y la fisiología celular que subyacen al autismo. Este estudio sugiere que la terapia génica puede resultar en última instancia como la más eficaz para esta enfermedad.

Intervención rápida

foto-2Para la pequeña población de personas con mutaciones del gen Shank3, los resultados sugieren que las nuevas técnicas de edición del genoma podrían, en teoría, ser utilizados para reparar el gen defectuoso y mejorar los síntomas de estos individuos, incluso más tarde en la vida. Estas técnicas aún no están listas para su uso en seres humanos.

Feng cree que los científicos también pueden ser capaces de desarrollar enfoques más generales que se aplicarían a una población mayor. Por ejemplo, si los investigadores pueden identificar los circuitos defectuosos que son específicos para ciertas anormalidades de comportamiento en algunos pacientes con autismo, y encontrar la manera de modular la actividad de los circuitos, también podría ayudar a otras personas que pueden tener defectos en los mismos circuitos a pesar de que el problema surgió a partir de una mutación genética diferente.

Es por eso que es importante en el futuro identificar qué subtipo de neuronas son defectuosas y qué genes se expresan en estas neuronas, por lo que podemos utilizarlas como un objetivo sin afectar a todo el cerebro.

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